Achondroplazie (ACH) je nejběžnější genetická forma lidské kosterní dysplazie a je způsobena aktivující mutací v receptorové tyrozinové kináze FGFR3. ACH vede k těžké zakrslosti s výškou v dospělosti méně než 140 cm a malformacemi kostry, které způsobují závažné komplikace. Vosoritid (analog C-natriuretického peptidu) je schváleným lékem pro ACH terapii a zlepšuje růst dlouhých kostí, ale ne kraniální malformace včetně stenózy foramen magnum, která může vést k významnému neurologickému kompromisu a náhlé smrti. Dalším nepříznivým faktorem terapie vosoritidem je její vysoká cena (150-300 000€/rok/pacient), která znemožňuje aplikaci v nezápadních zemích a dokonce i v některých zemích EU. Nedávno se objevila nová třída léků proti ACH na bázi chemických inhibitorů katalytické aktivity FGFR (inhibitory tyrozinkinázy, TKI). Jeden takový TKI, infigratinib, je v současné době v klinických studiích pro ACH. Naše dosud nepublikovaná data ukazují, že infigratinib působí na apendikulární i kraniální malformace v ACH myším modelu a účinně eliminuje komplexní ACH fenotyp. Několik dalších FGFR TKI bylo vyvinuto, klinicky testováno a schváleno pro nádory způsobené lézemi v FGFR (FGFR1-4). Potenciál těchto léků pro léčbu ACH je v současnosti zcela neznámý, a je cílem tohoto projektu. V projektu použijeme myší model ACH, ke stanovení účinnosti 12 různých FGFR TKI. Efekt TKI na hodnocen pomocí nejmodernějších analýz skeletálních fenotypů na molekulární, buněčné, tkáňové a orgánové úrovni, a porovnán s účinky vosoritidu a infigratinibu. Relokalizace FGFR TKI pro ACH zásadně zlepší cenovou dostupnost a přístup k léčbě tím, že přinese konkurenci do oblasti ACH a rozšíří klinické studie mimo západní země. Realizace tohoto projektu může výrazně zlepšit život dětských pacientů trpících ACH na celém světě.
________________________________________